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资本“药”点:聚焦JAK靶点药物

宝山药谷 宝山药谷
2023年06月12日 03:01

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1、JAK 分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点。JAK-STAT 是胞内核心信号通路之一,广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程,并在免疫调节中发挥重要作用。

 2、JAK-STAT 通路的相关发现不仅为理解各类自身免疫性疾病、炎症性疾病、血液疾病和肿瘤,也提示了 JAK 作为药物靶点的广阔前景。

3、基于丰富的疾病谱,全球已上市 JAK 抑制剂 2021 年市场规模已达到近 90 亿美元。


JAK 分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点。JAK(Janus kinase)是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族,包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型,上游为各类细胞因子的膜表面受体,下游为信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)。

其信号通路的主要途径为:胞外细胞因子与受体结合后,激活与受体偶联的 JAK,激活后的 JAK 通过酪氨酸残基自磷酸化进一步加强激酶活性后,磷酸化下游的 STAT,活化后的 STAT 形成二聚体、进入细胞核调控相应基因的转录过程。JAK-STAT是胞内核心信号通路之一,广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程,并在免疫调节中发挥重要作用。图片

图1 JAK-STAT信号通路


JAK 与多种疾病密切相关,尤其 JAK1 亚型为多条通路的共同核心。由于其广泛的细胞功能,JAK-STAT 信号通路的失调与多种疾病有关。不同的 JAK 家族成员偏向于控制不同的 STAT,每 2-3 个 JAK 分子结合形成聚合体后,共同负责一条通路,产生特异的生物学效应,其中,JAK1 与炎症、癌症、免疫等疾病密切相关,JAK2 与血液系统的疾病密切相关,JAK3 则与多种自身免疫疾病有关。在 JAK 家族成员中,JAK1 是唯一可以与所有三种 JAK 形成异二聚体的亚型,JAK1 功能障碍可导致严重的炎症、自身免疫性疾病等,因此近年来 JAK1 尤其受到广泛关注。

JAK-STAT 通路的相关发现不仅为理解各类自身免疫性疾病、炎症性疾病、血液疾病和肿瘤,也提示了 JAK 作为药物靶点的广阔前景,其具体机制包括:①在自身免疫疾病中,JAK 抑制剂可介导免疫抑制,抑制血清促炎因子的升高;②在 JAK 突变诱导的疾病中(如骨髓增生性癌症),JAK 抑制剂可通过抑制JAK 突变体发挥治疗作用。  

表1 常见JAK通路失调对应的各种疾病

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第一代非选择性 JAK 抑制剂疗效获得证明,但全面抑制带来多种副作用。第一代 JAK抑制剂以 JAK 蛋白上的酪氨酸激酶结构域为目标,是 ATP 竞争性化合物。第一代抑制剂对于 JAK 家族成员都产生抑制效果,在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。但是同时,由于 JAK 家族介导多种细胞因子的信号传导,不同的受体与不同的 JAK 相关,全面抑制 JAK 家族则会带来多种副作用。这也限制了第一代 JAK抑制剂的临床应用范围。基于 I 型和 II 型细胞因子在信号转导方面的生物学功能,第一代不具有选择性的 JAK 抑制剂对患者的不良影响包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。

第二代 JAK 抑制剂可以选择性地抑制 JAK 家族成员,安全性有所提高。基于选择性的抑制效果,二代 JAK 抑制剂能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时,维持其它细胞因子功能不受影响。第二代 JAK 抑制剂大多也具有 ATP 竞争性,但选择性有所提高,临床疗效更可控、安全性更高、不良反应的发生率更低。


市场情况

基于丰富的疾病谱,全球已上市 JAK 抑制剂 2021 年市场规模已达到近 90 亿美元。 2018 年开始 JAK 抑制剂进入爆发期,据各公司财报,全球 JAK 抑制剂市场规模也不断 扩大,2021 年突破 90 亿美元,其中 Jakavi/Jakafi、Xeljanz、Olumiant 和 Rinvoq 四款 产品已经进入重磅产品行列。


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图2 已上市JAK抑制剂品种销售情况

以 JAK1 抑制剂市场规模为例,根据弗若斯特沙利文分析,2019年全球JAK1抑制剂市场规模约为55亿美元,预计到2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元,2019-2024年及2024-2030年的年复合增长率分别为28.4%和 8.0%。


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图3 全球JAK1抑制剂市场规模预期

国内自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长。2019年约为 4 亿元人民币,预计到2024年和2030年将快速增长至100亿元人民币和481亿元人民币,2019-2024年及2024-2030年的年复合增长率分别为92.2%和 30.0%。

图片图4 中国JAK1抑制剂市场规模预期



相关企业情况


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恒瑞医药为国内老牌制药企业龙头,创新转型成果逐步落地。艾玛昔替尼为第二代高选择性 JAK1 抑制剂,在自免领域开展全面布局。艾玛昔替尼由瑞石生物(恒瑞医药子公司)研发获得,是首个国内自主研发的第二代 JAK1 抑制剂,也是首个在自免疾病治疗领域获得关键 III 期研究成功的国内自研第二代 JAK1 抑制剂。恒瑞医药围绕艾玛昔替尼在自免领域的多条核心赛道开展全面的临床布局,目前已有大量临床试验推进至 III 期临床,有望在未来几年内密集获批上市。

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泽璟制药立足差异化治疗领域的未满足需求,聚焦创新药研发。泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型新药研发企业。2021年 6 月,公司首个产品多纳非尼在国内获批上市,并拓展至肝细胞癌和分化型甲状腺癌两项适应症;2022 年 5 月,外用重组人凝血酶上市申请获得受理;2022 年 9 月,公司提交了杰克替尼治疗骨髓纤维化适应症的上市,目前已进入现场核查阶段。

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迪哲医药是一家具备全球竞争力的创新驱动型生物医药公司。迪哲医药坚持源头创新 的研发理念,凭借行业内领先的转化科学研究能力和技术平台,致力于开发出全球首创药 物和具有突破性潜力的治疗方法。公司的核心产品舒沃替尼和戈利昔替尼均开展国际化布 局,中美两地双报。其中舒沃替尼已在国内提交 NDA 并纳入优先审评,海外未来预计在 美国递交 NDA;戈利昔替尼有望 2023 年在中国和美国两地提交 NDA。

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信达生物制药(苏州)有限公司成立于2011年8月,致力于做国内最好、国际一流的高端生物药制药公司。Itacitinib 是新型、高效、选择性抑制 JAK1 信号通路的小分子抑制剂。2018年12月,信达生物与 Incyte 就 Itacitinib 达成战略合作,信达生物获得了在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区在血液病和肿瘤治疗领域进行开发和商业化的权利。2019年11月14日,Itacitinib获批治疗移植物抗宿主病临床,国内研究正式进入临床阶段。

(声明:本文内容及观点仅供参考,不构成任何投资建议。本文数据来源于公开资料整理




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